Syndroma Gagal Nafas Akut (ARDS)

ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME

 (Syndroma Gagal Nafas Akut)

I.             Pendahuluan

Sejak perang dunia I, banyak pasien tanpa kelainan pada paru, sepsis dan kondisi lainnya menyebabkan terjadinya gagal nafas, infiltrate yang difus pada roentgen paru dan kegagalan pernafasan (terkadang setelah selang waktu beberapa jam ataupun hari) yang ditemukan.⁽¹⁾

Pada tahun 1967 Ashbaugh dan kawan-kawan mempublikasikan artikel yang menggambarkan karekteristik klinis 12 pasien yang mengalami gagal nafas akut. Tidak satupun dari pasien tersebut yang menderita penyakit saluran nafas sebelumnya. Gagal nafas pada pasien-pasien tersebut ternyata terjadi akibat adanya penyakit serius lainnya, misalnya trauma yang berat, pankreatitis, dan penyalahgunaan obat. Gejala Klinis dan perubahan fisiologis yang terjadi ternyata menyerupai perubahan-perubahan yang terjadi pada neonatus yang mengalami gagal nafas akibat Infant Respiratory Distress Syndrome.⁽²⁾. Berdasarkan hal itu pada pasien-pasien tersebut diberikan istilah Respiratory Distress Syndrome pada orang dewasa.^(2,3) Sejak saat itu terminology tersebut dijadikan terminology yang baku dan disebut sebagai adult respiratory distress syndrome (ARDS)/syndrome gagal nafas pada orang dewasa. Dalam klinik istilah ARDS digunakan untuk pasien-pasien yang mengalami edema paru akut yang tidak disebabkan oleh kelainan jantung.⁽²⁾

Sindrom distress respirasi dewasa (ARDS) adalah bentuk khusus kegagalan pernafasan yang ditandai dengan hipoksemia yang jelas dan tidak dapat diatasi dengan penangganan konvensional. Sindrom ini dikenal dengan banyak nama lainnya (shock lung, wet lung, adult hyaline membrane disease, stiff lung syndrome). Diperkirakan ada 150.000 orang yang menderita ARDS tiap tahunnya, dan tingkat mortalitasnya 50 %.⁽⁴⁾

II.           Definisi

Definisi dari ARDS selalu berganti tiap waktu. Pada awal tahun 1960 Burke dan kawan-kawan menggunakan istilah High Output Respiratory Failure untuk menggambarkan type dari gagal nafas yang ditandai dengan ketidakmampuan untuk melakukan oksigenasi yang adekuat dan pengeluaran karbondioksida. Hal yang sering digunakan untuk menggambarkan sindroma ini termasuk : pernyakit membrane hialin pada orang dewasa, sindroma insufisiensi pernafasan pada orang dewasa, atelektasis kongesti, sindroma perdarahan paru, Da Nang Lung, stiff-lung sindroma, dan lain sebagainya.⁽³⁾

Sindroma gagal nafas adalah gangguan fungsi paru akibat kerusakan alveoli yang difus, ditandai dengan kerusakan sawar membrane kapiler alveoli, sehingga menyebabkan terjadinya edema alveoli yang kaya protein disertai dengan adanya hipoksemia. Kelainan ini umumnya timbul mendadak pada pasien tanpa kelainan paru sebelumnya dan dapat disebabkan oleh berbagai macam keadaan.⁽²⁾ 

III.          Epidemiologi

          Institusi kesehatan nasional memperkirakan pada tahun 1942 terdapat 150 ribu kasus baru dari ARDS pertahunnya di Amerika Serikat,  dengan insiden sebesar 75 kasus per 100.000/tahun. Insiden ARDS sangat sulit untuk ditentukan keakuratannya karena perubahan dari definisi, kegagalan untuk mendapatkan data yang komplit dan keragu-raguan tentang populasi yang benar. Dari beberapa kemungkinan studi Kohort yang baru-baru ini ditemukan lebih banyak peningkatan kecepatan tingkat insidensi, yaitu berubah dari 1,5–3,5 kasus/100.000/tahun di Pulau Kanari menjadi 4,8–8,3 kasus/100.000/tahun di Negara Utah. Studi lain menemukan insiden 4,5 dan 3,0 per 100.000/tahun di U. Kingdom dan di Berlin.⁽⁵⁾

            Insiden ARDS ini berubah-ubah tergantung dari kriteria diagnosis yang digunakan untuk definisi yang diberikan, sebagai penyakit yang mendasari menjadi suatu faktor resiko. Perkiraan insiden ARDS di Amerika Serikat setiap tahunnya setelah dijumlahkan mendekati 150 ribu kasus baru pertahunnya. Dalam penelitian oleh Fowler dkk insiden ini bervariasi dari 2% (yaitu pada pasien post coronary arteri baypass atau pasien terbakar) menjadi 36% (yaitu pada Gastric broncho aspirasi). Dalam penelitian Kohort yang serupa, Pepe dkk menemukan bahwa insiden ARDS berkisar dari 8% (pada pasien dengan multipel fraktur) menjadi 38% (pada pasien dengan sepsis).⁽³⁾

IV.         Etiologi

          ARDS terjadi jika paru-paru terkena cedera baik secara langsung maupun tidak langsung.⁽⁴⁾ Berdasarkan mekanisme patogenesisnya maka penyakit dasar yang menyebabkan sindrom ini dapat dibagi menjadi 2 kelompok :

1.    Penyakit yang langsung mengenai paru-paru

Ø  Aspirasi asam lambung

Ø  Tenggelam

Ø  Kontusio paru

Ø  Infeksi paru yang difus

Ø  Inhalasi  gas toksik

Ø  Keracunan oksigen

2.    Penyakit yang tidak langsung mengenai paru-paru

Ø  Sepsis

Ø  Pankreatitis akut

Ø  Trauma multipel

Ø  Penyalahgunaan obat

Ø  Renjatan hipovolemik

Ø  Transfusi berlebihan

Ø  Pasca transplantasi paru

Ø  Pasca operasi pintas jantung-paru. ^(1,2)

V.          Patogenesis

          Masih belum jelas diketahui mengapa ARDS yang mempunyai sebab bermacam-macam dapat menjadi sindrom klinis dan patofisiologi yang sama.⁽⁴⁾ Sindrom gagal nafas pada orang dewasa selalu berhubungan dengan dengan penambahan cairan dalam paru dan merupakan suatu edema paru yang berbeda dengan edema paru akibat kelainan jantung oleh karena tidak adanya peningkatan tekanan hidrostatik kapiler paru. Mula-mula terjadi kerusakan membran kapiler alveoli, kemudian terjadi peningkatan permeabilitas endotel kapiler paru dan epitel alveoli yang menyebabkan edema alveoli dan interstitial.⁽²⁾

            Penyelidikan dengan mikroskop elektron menunjukkan pembatas udara-darah terdiri dari pneumosit tipe I (sel-sel penyokong) dan pneumosti tipe II (sumber surfaktan) bersama-sama dengan membran basalis dari sisi alveolar; pembatas tersebut bersinggungan dengan membran basalis kapiler dan sel-sel endotel.  Selain  itu alveolus juga memiliki sel-sel jaringan pengikat yang bekerja sebagai pembantu dan pengatur volume. Membran kapiler alveolar dalam keadaan normal tidak mudah ditembus partikel-partikel. Tetapi dengan adanya cedera, maka terjadi perubahan pada permeabilitasnya, sehingga dapat dilalui cairan, sel darah merah dan protein darah. Mula-mula cairan akan berkumpul pada interstitium dan jika melebihi kapasitas interstitium, cairan akan berkumpul di rongga alveoli , sehingga mengakibatkan ateletaksis kongestif.⁽⁴⁾

            Mekanisme yang pasti kerusakan endotel pada sindrome gagal nafas pada orang dewasa belum diketahui, walaupun telah dibuktikan adanya peran beberapa sitokin. Adanya faktor pencetus misalnya toksin kuman akan merangsang neutrofil dan makrofag untuk memproduksi TNF dan IL-1. Sitokin ini selanjutnya akan menyebabkan adhesi neutrofil dan merangsang makrofag untuk kembali memproduksi TNF dan IL-1 serta mediator toksik lainnya oksigen radikal bebas, protease, metabolit arakidonat, dan platelet activating factor. Adhesi granulosit neutrofil selanjutnya akan merusak sel endotel dengan cara melepaskan protease sehingga dapat menghancurkan struktur protein seperti kolagen, elastin, fibronektin, serta menyebabkan proteolisis plasma dalam sirkulasi. Beberapa hal yang menyokong peran granulosit dalam proses timbulnya sindrom gagal nafas adalah adanya granulositopenia yang berat pada binatang percobaan yang disebabkan berkumpulnya granulosit dalam paru-paru.

            Pada keadaan normal, paru mempunyai mekanisme proteksi untuk melindungi sel-sel parenkim paru karena adanya antiprotease dan antioksidan dalam bentuk glutation. Pada sindrom gagal nafas ini didapatkan adanya defisiensi glugation serta hambatan aktivitas antiprotease. Biopsi paru pasien sindrom gagal nafas pada orang dewasa menunjukkan adanya pengumpulan granulosit secara tidak normal teraktivasi tersebut akan melepaskan enzim proteolitik seperti elastase, kolagenase dan juga oksigen radikal yang dapat menghambat aktivitas antiprotease paru.⁽²⁾

VI.         Patofisiologi

            Dasar kelainan dari ARDS adalah kerusakan pada pertahanan alveolar – capillary. Selain itu fakta saat ini terjadinya ARDS tidak sesederhana berasal dari edema pulmonal akibat peningkatan permeabilitas microvaskular, tetapi mempunyai manifestasi yang lebih menyeluruh dari kerusakan permeabilitas.⁽³⁾

            Peningkatan permiabilitas kapiler akan menyebabkan cairan merembes ke jaringan interstitial dan alveoli, menyebabkan edema paru, paru menjadi kaku dan kelenturan paru (complience) menurun. Kapasitas sisa fungsional juga menurun.

            Hipoksemia yang berat merupakan gejala penting sindrom gagal nafas pada orang dewasa. Penyebab utama hipoksemia pada sindrom gagal nafas ini adalah adanya pirau aliran darah paru intrapulmonal masif. Pada keadaan normal pirau intrapulmonal ini didapatkan dalam presentase yang kecil dari curah jantung total. Pada sindrom gagal nafas ini pirau tersebut meningkat hingga 25-50% dari curah jantung total dan hal ini terjadi karena adanya perfusi yang persisten pada alveoli yang kolaps/alveoli yang terisi cairan. Akibat darah yang mengalir dari arteri pulmonalis tidak dapat terpajan dengan udara dalam alveoli dan tidak terjadi pertukaran gas sehingga menyebabkan terjadi ketidakseimbangan antara ventilasi-perfusi.⁽²⁾

VII.       Gejala Klinis

          Manifestasi klinis sindrom gagal nafas akut bervariasi tergantung dari penyebab. Penyebab yang paling penting adalah sepsis oleh kuman gram negatif, trauma berat, operasi besar, trauma kardiovaskuler, pneumonia karena virus influenza dan kelebihan dosis narkotik. Yang khas adalah adanya masa laten antara timbulnya faktor predisposisi dengan timbulnya gejala klinis sindrom gagal nafas selama sekitar 18-24 jam. Gejala klinis yang paling menonjol adalah sesak napas,⁽²⁾ napas cepat, batuk kering, ketidaknyamanan retrosternal dan gelisah. Pasien yang memiliki keadaan yang lebih berat dari gagal nafas bisa terjadi sianosis.⁽³⁾

            Pada saluran nafas orang dewasa didapatkan trias gejala yang penting yaitu hipoksia, hipotensi dan hiperventilasi. Pada tahap  berikutnya sesak nafas bertambah, sianosis menjadi lebih berat dan mudah tersinggung.⁽²⁾

VIII.     Diagnosis

          Menurut fakta sampai sekarang belum ada cara penilaian yang spesifik dan sensitive terhadap kerusakan endotel/epitel, diagnosis ARDS ditegakkan dengan kriteria phisiologi, namun hal ini masih kontroversi. Meskipun begitu, pemeriksaan laboratorium dan gambaran radiologi mungkin berguna.⁽³⁾

            Pada tahap dini ARDS, pemeriksaan fisik mungkin tidak banyak ditemukan kelainan, tetapi kemudian didapatkan adanya krepitasi yang meluas pada lapangan paru dalam waktu yang singkat. Pemeriksaan laboratorium yang paling dini menunjukkan kelainan dalam analisis gas darah berupa hipoksemia, kemudian hiperkapnia dengan asidosis respiratorik pada tahap akhir.⁽²⁾

            Mula-mula tidak ada kelainan jelas pada foto dada. Setelah 12-24 jam tampak infiltrat tanpa batas-batas yang tegas pada seluruh lapangan paru, mirip dengan edema paru pada gagal jantung tetapi tanpa tanda-tanda pembesaran jantung dan tanda bendungan lainnya. Infiltrat tersebut biasanya meluas dengan cepat dan simetris dalam beberapa jam/hari sehingga mengenai seluruh lapangan paru tetapi kedua sinus kostofrenikus masih tetap normal (bilateral white-out). Infiltrat dapat juga bertambah secara lambat dan asimetris.^(2,3)

            Biasanya perbaikan foto dada pada ARDS lambat, sedangkan pada edema paru oleh gagal jantung, infiltratnya cepat menghilang dengan pemberian diuretik.⁽²⁾

            Pada pemeriksaan laboratorium, hasil analisa gas darah abnormal. Rasio PaO₂ terhadap fraksi O₂ yang dihirup (FiO₂) menurun dibawah 200. Awalnya terdapat alkalosis respirasi yang kemudian dalam perjalanan penyakit menjadi asidosis respiratorik karena eliminasi CO₂ menurun. Leukositosis atau leukopenia, anemia, trombositopenia. Jarang terjadi disseminated intravascular coagulation (DIC) yang dapat terjadi pada keadaan sepsis, trauma berat atau trauma kepala.⁽⁶⁾

Gambaran radiology

Acute Respiratory Distress Syndrome

IX.         Diagnosa Banding

          Diagnosa banding dari ARDS adalah penyakit-panyakit yang berhubungan dengan terbentuknya infiltrat pada di paru seperti gagal jantung kongestif, infeksi paru yang luas.⁽⁶⁾

X.          Penatalaksanaan

          Mortalitas sindrom gagal napas pada orang dewasa tinggi yaitu mencapai 50% dan tidak tergantung pada pengobatan yang diberikan. Karena itu pencegahan terhadap timbulnya ARDS sangat penting dan faktor-faktor predisposisi seperti sepsis, peneumoni aspirasi dan pengenalan diri terhadap ARDS perlu diperhatikan dengan baik. Pengobatan dalam masa laten lebih mungkin berhasil daripada sudah timbul gejala sindrom gagal nafas.

            Tujuan pengobatan adalah sama walaupun etiologinya berbeda yaitu mengembangkan alveoli secara optimal untuk mempertahankan gas darah arteri untuk oksigenasi jaringan yang adekuat, keseimbangan asam basa dan sirkulasi dari tingkat yang dapat ditoleransi sampai membran alveoli utuh kembali. Pemberian cairan harus hati-hati, terutama kalau sindroma gagal nafas disertai kelainan fungsi ginjal dan sirkulasi, sebab dengan adanya kenaikan permeabilitas kapiler paru, cairan dari sirkulasi merembes ke jaringan interstitial dan memperberat edema paru. Cairan diberikan cukup untuk mempertahankan sirkulasi yang adekuat (denyut jantung yang tidak cepat, ekstremitas hangat dan diuresis yang baik) tanpa menimbulkan edema atau memperberat edema paru.

            Pemberian albumin tidak terbukti efektif pada ARDS, sebab pada kelainan permeabilitas yang luas albumin akan ikut masuk ke ruang ekstravaskular.

            Secara umum obat-obat yang diberikan dapat dibagi menjadi 2 kategori yaitu :

1.    Obat untuk menekan proses inflamasi

Ø  Kortikosteroid

      Saat ini efek steroid masih dalam penelitian dan penggunaan secara  rutin tidak dianjurkan kecuali bila ada indikasi yang spesifik yang berkaitan dengan penyakit dasarnya. Steroid dapat mengurangi pembentukan kolagen dan meningkatkan penghancuran kolagen sehingga penggunaannya mungkin bermanfaat untuk mencegah fibrosis paru pada pasien yang bertahan hidup. Kortikosteroid biasanya diberikan dalam dosis besar, lebih disukai metilprednisolon 30 mg/kg berat badan secara intravena setiap 6 jam.

Ø  Protaglandin E₁

      Obat ini mempunyai efek vasodilator dan antiinflamasi serta antiagregasi trombosit. Sebanyak 95% PGE₁ akan dimetabolisme di paru sehingga bersifat selektif terhadap pembuluh darah paru dengan efek sistemik yang minimal. Pemberian secara aerosol dilaporkan dapat memperbaiki proses ventilasi perfusi karena menyebabkan dilatasi pembuluh darah pada daerah paru yang ventilasinya masih baik. Walaupun demikian penggunaan PGE₁ dalam klinis masih memerlukan penelitian lebih lanjut.

Ø  Kotekonazol

      Dapat menghambat sintesis tromboksan dan leukotrien dan pada sejumlah kecil kasus dapat bermanfaat untuk pencegahan pada pasien yang mengalami sepsis akibat trauma multipel.

Ø  Anti endotoksin dan antisitokinin

      Antibodi terhadap endotoksin dan sitokin akhir-akhir ini sedang diteliti. Sejauh ini penggunaan secara rutin obat-obat ini masih belum dianjurkan.

2.    Obat untuk memperbaiki kelainan faal paru :

Ø  Amil nitrit

      Dapat diberikan intravena untuk memperbaiki proses ventilasi – perfusi dengan cara meningkatkan refleks pembuluh darah paru akibat hipoksia. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui efek tersebut.

Ø  Oksida nitrit

      Pemberian secara inhalasi dalam dosis rendah akan menyebabkan dilatasi pembuluh darah paru secara selektif khususnya pada daerah paru dengan ventilasi yang masih baik. efek oksida nitrit ini diharapkan dapat mengurangi pirau intrapulmonal, memperbaiki proses ventilasi-perfusi sehingga akan meningkatkan oksigen arteri pulmonalis. Sayangnya hingga saat ini belum ada data yang menunjukkan prognosis pada pasien yang mendapatkan oksida nitrit

Ø  Antibiotik

      Karena angka kejadian sepsis tinggi pada pasien yang mengalami ARDS maka dianjurkan untuk diberikan sejak awal antibiotik yang berspektrum luas, hingga didapatkan adanya sumber infeksi yang jelas serta adanya hasil kultur.

            Ventilasi mekanis dilakukan kalau timbul hiperkapnia, kalau pasien lelah dan tidak dapat lagi mengatasi beban kerja nafas atau timbulnya renjatan. Tujuan ventilasi mekanis adalah mengurangi kerja nafas, memperbaiki oksigenasi arterial, dengan pemakaian O₂ yang non toksik.⁽²⁾

            Pemberian tekanan positif akhir ekspirasi (PEEP) dengan respirator volume merupakan langkah besar dalam penanganan ARDS. PEEP membantu memperbaiki sindrom distress pernafasan dengan mengembangkan daerah yang sebelumnya mengalami ateletaksis dari kapiler. Keuntungan lain dari PEEP adalah alat ini memungkinkan pasien untuk mendapatkan FiO₂ dalam konsentrasi yang lebih rendah. Hal ini penting karena pada satu segi FiO₂ yang tinggi umumnya diperlukan untuk mencapai PaO₂ dalam kadar minimal, dan pada segi lain oksigen konsentrasi tinggi  bersifat toksik terhadap paru-paru dan menyebabkan ARDS. Efek dari PEEP adalah memperbaiki tekanan oksigen arterial dan memungkinkan penurunan FiO₂. Bahaya yang mungkin terjadi dalam penggunaan PEEP adalah pneumothoraks dan terganggunya curah jantung karena tekanan yang tinggi. Perhatian dan pemantauan yang ketat ditujukan untuk mencapai “PEEP terbaik” – yaitu ventilasi pada tekanan akhir ekspirasi yang menghasilkan daya kembang paru terbaik dan penurunan PaO₂ dan curah jantung yang minimal.

            Karena penimbunan cairan pada paru-paru merupakan masalah, maka pembatasan cairan dan terapi diuretik merupakan tindakan lain yang penting dalam penanganan ARDS. Antibiotik yang tepat diberikan  untuk mengatasi infeksi. Meskipun penggunaan kortikosteroid masih kontroversial, tetapi banyak pusat kesehatan menggunakan kortikosteroid dalam penanganan ARDS walaupun manfaatnya masih belum jelas diketahui.⁽⁴⁾

XI.         Komplikasi

          Infeksi paru dan abdomen merupakan komplikasi yang sering dijumpai. Adanya edema paru, hipoksia alveoli, penurunan surfaktan akan menurunkan daya tahan paru terhadap infeksi.⁽²⁾

XII.       Prognosis

          Mortalitas rata-rata sekitar 50-60%. Mortalitas sekitar 40% didapatkan pada pasien dengan gagal nafas saja, sedangkan pada pasien dengan sepsis atau adanya kegagalan organ utama didapatkan mortalitas sekitar 70-80% dan bahkan bisa sampai 90% kalau sindrom gagal nafas amat berat. Pada pasien yang bertahan hidup, umumnya fungsi paru akan kembali setelah berbulan-bulan, namun harapan tersebut sangat kecil karena pasien yang menderita ARDS akan mengalami kerusakan paru yang permanen dengan infeksi dan fibrosis.⁽²⁾

XIII.     Kesimpulan

1.    ARDS sudah ditemukan sejak perang dunia I, dan mulai dikenal pada tahun 1967 ketika Ausbagh dan kawan-kawan mempublikasikan artikel tentang 12 pasien yang mengalami gagal nafas tanpa disertai penyakit pada parunya.

2.    Sindroma gagal nafas adalah gangguan fungsi paru akibat kerusakan alveoli yang difus, ditandai dengan kerusakan sawar membrane kapiler alveoli, sehingga menyebabkan terjadinya edema alveoli yang kaya protein disertai dengan adanya hipoksemia. Kelainan ini umumnya timbul mendadak pada pasien tanpa kelainan paru sebelumnya dan dapat disebabkan oleh berbagai macam keadaan

3.    Institusi kesehatan nasional memperkirakan pada tahun 1942 terdapat 150 ribu kasus baru dari ARDS pertahunnya di Amerika Serikat,  dengan insiden sebesar 75 kasus per 100.000/tahun. Insiden ARDS sangat sulit untuk ditentukan keakuratannya karena perubahan dari definisi, kegagalan untuk mendapatkan data yang komplit dan keragu-raguan tentang populasi yang benar.

4.    ARDS dapat disebabkan oleh penyakit yang langsung mengenai paru-paru maupun oleh penyakit yang tidak ada hubungan dengan paru.

5.    Masih belum jelas diketahui mengapa ARDS yang mempunyai sebab bermacam-macam dapat menjadi sindrom klinis dan patofisiologi yang sama. ARDS selalu berhubungan dengan dengan penambahan cairan dalam paru dan merupakan suatu edema paru yang berbeda dengan edema paru akibat kelainan jantung.

6.    Gejala klinis ARDS yang paling menonjol adalah sesak napas, napas cepat, batuk kering, ketidaknyamanan retrosternal dan gelisah. Pasien yang memiliki keadaan yang lebih berat dari gagal nafas bisa terjadi sianosis.

7.    Menurut fakta sampai sekarang belum ada cara penilaian yang spesifik dan sensitive terhadap kerusakan endotel/epitel, diagnosis ARDS ditegakkan dengan criteria phisiologi, namun hal ini masih kontroversi. Meskipun begitu, pemeriksaan laboratorium dan gambaran radiologi mungking berguna.

8.    Diagnosa banding dari ARDS adalah penyakit-panyakit yang berhubungan dengan terbentuknya infiltrat pada di paru seperti gagal jantung kongestif, infeksi paru yang luas.

9.    Penalaksanaan dari ARDS bertujuan mengembangkan alveoli secara optimal untuk mempertahankan gas darah arteri untuk oksigenasi jaringan yang adekuat, keseimbangan asam basa dan sirkulasi dari tingkat yang dapat ditoleransi sampai membran alveoli utuh kembali.

10. Infeksi paru dan abdomen merupakan komplikasi yang sering dijumpai. Adanya edema paru, hipoksia alveoli, penurunan surfaktan akan menurunkan daya tahan paru terhadap infeksi.

11. Prognosis ARDS tergantung dari luasnya kerusakan yang ditimbulkan pada parenkim paru.

DAFTAR PUSTAKA

1.    Eloise M. Harman,MD. Rajat, Walia, MD. 2005. Acute Respiratory Distress Syndrome. http://www.emedicine.com/med/topic70.htm

2.    Aryanto Suwondo, Ishak Yusuf, Cleopas Martin Lumende, 2001. Sindrome Gagal Nafas Pada Orang Dewasa dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid II, Edisi Ketiga. Hal : 907-914

3.    Josep Varon,MD, F.A.C.A, F.A.C.P, Oliver C Wenker,MD, D.E.A.A. 1997, The Acute Respiratory Distress Syndrome : Myths and Controversies. http://www.ispub.com/ostia/index.php?xmlPrinter=true&xmlFilePath=journals/ijeicm/vol1n1/ards.xml

4.    Sylia A. Price dan Lorraine M. Wilson, 1995, Patofisiologi Konsep Klinik Proses-Proses Penyakit Edisi 4, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Hal : 739-740

5.    Mark J D Griffiths dan Timothy W Evans, 2003, Acute Respiratory Distress Syndrome dalam Respiratori Medicine, volume I Edisi 3, RDC Group LTD.

6.    Hood Alsagaf, M. Jusuf Wibisono, Winariani, 2004, Buku Ajar Ilmu Penyakit Paru, Bagian Ilmu Penyakit Paru FK UNAIR –RSU Dr. Sutomo, Surabaya. Hal : 186-189.